前列腺素可使肺再生，“沉默的殺手”無處可逃

2022年05月12日

“燃燒的是香煙，消耗的是生命”，由吸煙導致的肺部疾病——慢性阻塞性肺病，簡稱“慢阻肺”（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一種常見的慢性疾病。COPD與有害氣體及有害顆粒的異常炎症反應有關，由於它起病隱匿、症狀不典型，一旦有顯著症狀就醫時，往往已經是中、重度時期，因而被稱為“沉默的殺手”。數據顯示，我國慢阻肺總患病人數約1億人，60歲以上人群患病率超過27%；年死亡近100萬人，僅次於心腦血管病和癌症，已成為居民主要死因的第三位。

COPD作為呼吸內科中最常見的肺部疾病之一，其發病機制是易感個體的組織破壞增加以及組織修復異常，由於目前的療法不能改變疾病的進程，因此有必要開發針對組織再生的新治療策略。

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近日，Science Advances發表了題為“A transcriptomics-guided drug target discovery strategy identifies receptor ligands for lung regeneration”的研究：通過轉錄組學指導的藥物靶點發現策略確定了肺再生的受體配體——前列腺素E 2 (Prostaglandin E 2, PGE 2 ) 和前列環素(Prostaglandin 2, PGI 2 ) ，這兩種受體具有恢復吸煙對肺上皮細胞造成損害的能力。

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圖1 研究成果（圖源：Science Advances）

文章中揭示了：

（1）體外和體內研究表明PGE 2和PGI 2在類器官培養中的肺泡上皮細胞上具有強大的預防和再生能力；

（2）通過在分選的肺上皮細胞上進行的轉錄組學研究確定了參與細胞凋亡的基因，並且它們可作為與肺組織修復有關的前列腺素可修飾途徑。

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圖2 前列腺素在肺再生中的潛在作用（圖源：Science Advances）

總之，在這項研究中，PGE 2和PGI 2類似物對體內和體外CS誘導的肺泡上皮祖細胞損傷具有保護作用。雖然研究的重點是慢性阻塞性肺病，但可能對急性呼吸窘迫綜合徵和肺纖維化等受肺泡祖細胞類似缺陷影響的疾病同樣有效。總體而言，這些數據為專門解決呼吸系統疾病中的修復肺部缺陷提供了前瞻性的治療策略。

COPD診斷與治療

的發展現狀

肺具有復雜的結構，支氣管樹由支氣管、細支氣管和肺泡組成，隨著分叉數的增加，支氣管樹內支氣管的寬度會減小。10次分叉後，支氣管直徑預計在1.08mm左右，該特徵使得對肺的診斷和治療變得複雜。

肺部疾病可能由感染、吸煙或吸入二手煙草煙霧、氡、石棉或其他形式的空氣污染引起。肺病通常包括諸如肺癌、COPD、肺炎、肺結核和哮喘等疾病。其中，COPD和肺癌是最普遍的兩種肺部疾病，2020年全球新發肺癌病例為220萬，COPD患者總數為2.192億人次。

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圖3 2015-2020年分地區COPD死亡率（圖源：[3]）

（一）肺部疾病的診斷

肺病診斷包括開放肺活檢、介入肺病學診斷和傳統的放射掃描方法。傳統掃描包括X光、CT掃描、PET-CT掃描和MRI等方法，其準確性經常受到質疑。在目前所有的這些肺癌診斷方案中，介入肺臟學具有定位精確、副作用少和診斷率高的獨特優勢。

COPD介入肺病治療方法的手術類型包括熱蒸汽消融、瓣膜治療和線圈治療。熱蒸汽消融是通過支氣管路徑，將熱蒸汽輸送至靶肺段，通過空氣對流方式進行能量傳遞，突破原本肺部含氣量高等能量傳遞阻礙，顯著改善患者生活質量及肺功能，提升患者運動耐量，並能保留更多健康肺部組織。

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2022年3月21日，堃博醫療公告，公司熱蒸汽治療系統InterVapor（包含熱蒸汽治療設備及一次性使用經支氣管內窺鏡熱蒸汽治療導管）獲得國家藥監局批准上市，標誌著這款產品在中國商業化落地。

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圖4 InterVapor獲批信息（圖源：國家藥監局官網）

公告顯示，目前，InterVapor已在歐洲和亞太的12個國家和地區獲批上市。其STEP-UP試驗的統計數據及臨床數據均顯示，在12個月隨訪中，與標準治療相比，經支氣管熱蒸汽肺消融術治療後的患者肺功能和生活質量均顯著改善。該治療方式於2019至2022年連續四年被納入慢性阻塞性肺疾病全球創議，推薦用於重度和極重度肺氣腫患者。

2019年InterVapor被美國FDA授予突破性醫療器械稱號。另外，InterVapor是世界上第一個也是唯一一個治療慢性阻塞性肺病和肺病等肺部疾病的熱蒸汽能消融系統，可以有效地與國際品牌開發的產品競爭。

（二）肺部疾病的治療

COPD藥物治療可分為四大類，支氣管擴張劑、長效β2受體激動劑（Long Acting Beta Agonist, LABA）、長效毒蕈鹼拮抗劑（Long Acting Muscarinic Antagonists, LAMA）和吸入性糖皮質激素（Inhaled Corticosteroids, ICS），基於不同的症狀和惡化程度的評估。

基於支氣管擴張劑的COPD治療是通過改變氣道平滑肌的張力引起氣道擴張。經常使用可有效預防或減輕慢阻肺的症狀。COPD的初始治療通常是使用LABA和LAMA。對於中度至極重度COPD患者，ICS與LABA聯合治療可有效改善肺功能，較單藥更有效降低急性加重的發生率。三聯療法比單一藥物治療更能改善症狀並降低風險。

儘管如此，COPD的藥物治療主要用於緩解症狀，減少疾病惡化的頻率和嚴重程度，提高心肺耐力和健康。截至目前，尚無確鑿的臨床試驗證據表明現有藥物可以調節肺功能的長期下降。

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1. 華納藥廠深耕吸入製劑領域

華納藥廠在呼吸系統疾病用藥領域積極挖掘臨床需求未被滿足的細分賽道，佈局針對哮喘、慢性阻塞性肺病等適應症的吸入用製劑，率先搶占市場。目前，公司在研項目包括吸入用硫酸沙丁胺醇溶液、吸入用鹽酸氨溴索溶液、吸入用異丙托溴銨溶液、吸入用鹽酸左旋沙丁胺醇溶液等。頭豹研究院曾評價，華納藥廠吸入製劑研發能力強，多款在研藥物有望於近期上市，將推動業績的增長。

2. 百誠醫藥衝刺仿製藥研發

1月25日，百誠醫藥表示，關於肺部疾病公司自主研發的仿製藥項目很多：例如妥洛特羅貼劑，其適應症為緩解支氣管哮喘、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫等氣道阻塞性疾病所致的呼吸困難等症狀，目前進展為待中式放大；還有能夠治療大量濃稠痰液的COPD，慢性支氣管炎、肺氣腫等慢性呼吸系統感染的乙酰半胱氨酸泡騰片也正等待中試放大。

綜上所述，攻克慢阻肺還有很長的路要走，無論是在診斷方面亦或是藥物治療，都需要投入更多的心血去研究更為有效的治療手段，從而在根本上解決病痛。除此之外，加強早篩、早診、早治對急性加重患者俱有極其重要的意義，未來亟需著力提升我國慢阻肺患者對於慢阻肺急性加重的認知及自我管理水平，樹立早診早治意識，日常也應培養良好的生活習慣，通過戒菸，減少危險因素等方式預防急性加重發生，讓“沉默的殺手”無處遁形。