facebook pixel code
緊急公告：因突發資料庫異常事件，故4/8～4/26資料損毀，如會員於上述區間曾於討論區發文回應，煩請重新發布，造成您的困擾敬請見諒

樺媽Karen

樺媽Karen

他的寶貝

2127貼文
0話題
0關注他

日期

#Tag

  1. 網誌
  2. 文章收集
網誌區塊

給孩子量身訂作的教育*轉貼

2008年05月05日
公開
36

樺家學習重點 1.透過自己的陪伴，挖掘孩子的需要。 2.角色的調整.孩子是我的學弟學妹，我是學長。去除用命令、規範、責備的方式要求孩子，現在我修正自己成為一位教練與陪伴者。這個時代不再威權，孩子需要教練式與陪伴式的教學者。 3.了解阿樺情緒背後ㄉ原因.談人生的心情. ******************************************************************** 給孩子量身訂作的教育 作者�瓈麚歇� 十二歲的黃郁琳的功課表跟別人很不一樣。靈修、讀聖經是她每早必做的功課；她的英文老師是家庭主婦的媽媽，還有《空中英語教室》，課表是郁琳和父母討論的共識，她說，自己排課表會心甘情願去做，如果別人安排，就想拖時間。 從幼稚園開始就在家自學，到現在六年級，這是父親黃夏成的決定。黃夏成說，是因為孩子的差異化比上個世代更明顯。每天思考未來社會需要的人才，黃夏成發覺，與其等待教育改變，不如放希望在「家庭」。 他與三五好友成立「慕真在家教育協會」，他們捲起袖子，透過自己的陪伴，挖掘孩子的需要。不論國內外，在家教育者的步伐走得總是很快，想法也更進步，究竟，他們怎麼看二十一世紀孩子的需求？量身訂作的教育在此刻為何如此迫切？他們的想法對教育體系也是寶貴的一課，以下是黃夏成的分享： 我選擇在家教育，主要是看到家庭的失能及學校教育的不彰，無法教出有品格、自發自主性的孩子。 在家教育這八年來，我做了角色的調整──孩子是我的學弟學妹，我是學長。以往我是用命令、規範、責備的方式要求孩子，現在我修正自己成為一位教練與陪伴者。這個時代不再威權，孩子需要教練式與陪伴式的教學者。 當我的孩子學習上有了情緒，我會停下來，甚至用半個小時跟她談人生的心情；一堂課只是人生的小段落，我更關心的是，她的大段落。人生活了十二歲，給她一個空間去嘗試與修正；前陣子她學琴突然感到壓力，因為老師常叫她參加比賽；我跟她分析利與弊，她自行決定暫停，但有趣的是，沒了比賽壓力，她反而每天掀開琴蓋彈琴，樂在其中。 學校是按照課本來排，課本大部份是智能與理性的教育，但我們安排各式營隊，在混齡的學習中，孩子就像在真實社會，學會與不同年齡層的人相處，同時也教會他們如何服務與尊重。 如果生命是在這樣的平台與生態成長時，會引發學習的內在動機。內在動機是對生命的想像，如果有想像就會想往那邊發展，有個目標與驅動力。過去她的人生可能是父母的想像，現在她有自己的。 希望社會能學會差異性的欣賞與接納，企業裡的團隊合作就是差異的結合，當我們可以接受不統一，人類的差異化才能帶來更多的創意與發展。 本文摘自天下雜誌第395期《我不想上學》）

轉貼**壞習慣，Bye bye！

2004年12月29日
公開
38

壞習慣，Bye bye！ 成功必備特質　從小養成 內文整理�編輯部 諮詢專家�馬偕醫院兒童心智主治醫師 臧汝芬、華東師範大學心理健康輔導中心諮詢專家 丁彤 美國心理學家拿破侖•希爾說： 播下一個行動，你將獲得一種習慣； 播下一種習慣，你將獲得一種性格； 播下一種性格，你將獲得一種命運！ 這句至理名言，表明了良好行爲習慣的培養對人生的重要意義。 父母是孩子的第一任啓蒙老師。心理學研究證實，兒童未來個性發展的特性、傾向，往往與父母對孩子的早期教養方式有密切關係。父母掌握了科學的兒童教育知識，了解一般孩子的生理和心理發展規律，不同年齡階段應達到的發展指標，那麽就會有意識地預期自己孩子成長的進程，也能具體給予最適當的教養方式。 各位聰明的爸媽，讓我們從孩子童年開始，就爲他們播下良好行爲習慣的種子，與孩子一同迎接美好的未來！ 不做「小太陽」——培養寶寶的自制力 • Smart Case 4歲的華華是家裏的「小太陽」，一家人全都圍著他轉，看電視時一個人獨霸著遙控器，喜歡的頻道不准換，卡通片看起來沒完沒了；吃飯時有好菜必須自己獨享，家人都不准碰一口；到超市或商店，他喜歡的東西必定得買，沒有得到滿足的話就在地上打滾、哭鬧，弄得大人尷尬不已……。 • 專家的叮嚀 ★劃分「可以」和「不可以」的範疇 幫助孩子逐步學會正確評價和判別自己行爲的適宜度，讓孩子慢慢明白，什麼是應該做的，什麼是不應該做的。一般我們建議要將「不可以」的東西用「可以」的方式來表達，例如叫小朋友不要亂動時，可以請他把手插在口袋裡，眼睛看著媽媽2分鐘；或是不要亂跑時，可以說：「請你手放在口袋裡，嘴巴一面數123…一面走過來」；如果希望小朋友不要小氣時，就可以告訴他有東西可以分給別人一起吃，並在他做到時，給予鼓勵與稱讚。 ★冷處理 有時孩子無緣無故地發脾氣，提出很多無理的要求，而且馬上要滿足，不然的話就大吵大鬧，絕不肯妥協和順從。這時候家長可以不理睬或轉移注意的視線，待他安靜下來後，再耐心跟他講道理。 ★啓發孩子的自覺性 孩子自制力的發展與其自覺性、堅持性的發展大有關係，父母可從要求孩子有規律的生活作息開始，並及時督促，培養其養成良好的行爲習慣。 不做「膽小鬼」——培養寶寶的勇敢精神 • Smart Case 3歲的芳芳特別膽小，看到電視裏的驚險鏡頭，就嚇得捂著耳朵，在屋子裏來回轉圈；天黑後，她總是在大人身邊寸步不離，大人走到哪兒她就跟到哪兒；幼稚園裏的鍛鍊器材也令她非常害怕，無論老師怎麽勸說，就是不敢嘗試。 • 專家的叮嚀 ★父母施教須及時且確實 對孩子的溺愛、嬌寵，只會造成孩子怯懦、膽小的性格。父母要注意及時糾正孩子的不良習慣，促進孩子身心健康發展。 ★角色扮演 在父母和親朋好友面前，經常舉辦「講故事」、「唱歌」和「藝術表演」等活動，讓孩子進行角色扮演，要求表情自然、大方。只要孩子有進步，父母就應及時給予鼓勵。 ★有意識地給孩子鍛鍊機會 在確保安全的情況下，應有意識地給予孩子鍛鍊的機會，尤其是鼓勵孩子戰勝自己所懼怕的事物，如登高、游泳、溜冰等；如果孩子怯生，就帶她多參加社交活動，多接觸陌生人，並大膽地進行交往。 不做「散漫大王」——培養寶寶良好的生活習慣 • Smart Case 6歲的明明總是把家裡弄得很亂，吃過的東西亂扔，玩具、圖書丟得到處都是，用過的東西從來不放回原處。而且愛吃零食，不愛運動，最喜歡睡懶覺，周末睡到十點多還不願起床。 • 專家的叮嚀 ★給孩子創造機會 良好的生活習慣是在反覆實踐中養成的。因此，父母要儘量給孩子創造一些機會，並注意督促檢查。 ★參與家務勞動 父母可要求孩子做一些力所能及的事情，如整理自己的房間、收拾玩具；吃飯時要求孩子拿筷子等，改變懶散的不良習慣，培養其勞動的樂趣，增強家庭責任感。 ★教育切忌「虎頭蛇尾」 培養好的生活習慣不是一朝一夕的事情，改掉一個壞的生活習慣也不是三兩下的事情，都必須付出長期的努力，父母要有堅持不懈的毅力和信心。 給聰明父母的2項建議 • 自身角色的定位 父母的言談舉止，養育態度及建構的家庭氛圍，對孩子具有潛移默化的作用。而現在很多家長由於工作原因，沒有過多的時間來關注孩子，所以就把孩子丟給老人和褓母看管。而老人比較容易放任孩子的行爲，在發現不良舉止又不加管束的情況下，孩子就可能會變成「問題寶寶」。所以父母要利用自己的角色，與看管孩子的人做好銜接，同時與他們溝通對孩子的一些具體要求，以便發現問題及時解決。 • 切忌溺愛孩子 愛孩子是父母的天性，是人們最原始的本能，但過分溺愛孩子，尤其是老人對第三代更是溺愛有加，孩子也順其自然地成了「家庭中心」。父母如不注重愛的質量，一味地溺愛、嬌寵孩子，甚至從物質和行動上滿足孩子的一切無理要求，往往會使他們變得任性、膽怯、依賴性強等一連串的負面問題，長期下來，將會妨礙他們身心的健康發展。 • 專家的叮嚀 如果您家裏出現了「問題寶寶」，可以採取心理學上行爲矯正的方法。 父母雙方宜先認真商量，把孩子應該鼓勵的行爲填入「積極行爲表」中；把兩人一致認爲孩子應該克服的缺點填入「消極行爲表」中，並嚴格按照要求執行。這兩張表應貼在全家人看得見的地方，每天根據孩子的表現評定，積極行爲完成好就畫一顆小星星，消極行爲出現就畫一個黑三角形。當星星積累到一定的數目時，父母就應該執行預先的獎勵：例如給孩子購買盼望已久的物品、外出旅遊等；如果是三角形積累到一定的數目時，就應對其施予相應的懲罰：例如取消愛看的卡通片、不能享用他喜歡的某種食物等。

轉貼-中樞神經

2004年12月07日
公開
35

組織工程與中樞神經系統損傷之修復 中樞神經系統損傷後的神經再生一直是神經醫學研究的一個重要課題。長久以來，中樞神經損傷後無法再生的難題，雖歷經許多神經科學家不斷地研究，仍無法突破此一瓶頸。因此，一旦病患在遭遇腦損傷、中風、脊髓損傷等中樞神經傷害後，幾乎無法復原而造成終身的殘障，例如半身不遂、下肢或四肢癱瘓等；對病人本身、其家庭、甚至社會都造成很大的損失。 近來研究發現，中樞神經受傷後會啟動一連串細胞性與分子性的修復機轉，以重建局部組織或受傷的軸突。包括：星形膠細胞（astrocytes）的活化、室管膜細胞（ependymal cells）的分化、間葉組織與上皮細胞的交互作用（mesenchyme-epithelium interactions）、細胞外基質分子（extracellular molecules）的大量表現，以及為重新形成髓鞘而引發寡樹突細胞（oligodendrocytes）的再活化作用與許旺細胞（Schwann cells）的移動作用（migration）。受傷後引起發炎反應的初期亦可見局部血管的修復。受傷後，小神經膠細胞（microglia）與巨噬細胞（macrophages）的產生對組織修復、神經再生、神經纖維的長出（neuritic outgrowth）都扮演著重要的角色。而軸突末梢的再生、受傷誘發完整軸突的神經蔓生（sprouting of intact axons）則與功能重建有關。受傷的神經常表現許多與軸突長出或形成細胞骨架相關的蛋白。一些只有在發育中的中樞神經系統才會表現的蛋白，例如與軸突引導（axonal guidance）或神經間相互連結的蛋白，在受傷後也大量表現。上述種種受傷後再活化的細胞會分泌與細胞存活、生長點引導、軸突長出及歸類、神經相互聯結的細胞激活素（cytokines）與神經生長因子等各種影響神經再生之蛋白。 以脊髓損傷而言，損傷的嚴重度或造成身體機能的殘障程度，除了和受傷的位置有關，也和受傷的完全性有關係。神經傷害若屬完全性損傷，則患者大部份一直都維持完全損傷的狀態，日後幾乎毫無恢復的可能；若為不完全性損傷，則一般癒後情況較好，病患恢復的機會較大，日後的活動功能也較好。當脊髓損傷時，首先被觀察到的是實質上組織的被破壞，接著因局部血流的供應不足，而導致組織的壞死與喪失。臨床上處理脊髓損傷的病患，多依照美國FDA在1990年通過的緊急脊髓損傷處置方法，也就是在受傷的三到八小時之內，靜脈注射高劑量的醣皮質固醇--methylprednisolone，一方面減輕局部的發炎反應，另一方面減少自由基（free radicals）的產生。 因脊髓損傷而造成神經的傷害，可分為二種機轉：一是直接傷害，這是當碎裂的骨塊或椎間盤擠入椎管當中直接壓迫脊髓而造成的傷害；另外一種是間接的機轉，這是當脊椎因受傷而造成結構失穩時，它不再能有效的保護脊髓，當病患身體活動或被搬動而帶動脊椎時，位在椎管中的脊髓就可能承受過度的拉扯與擠壓而受到傷害。因此，在施予高劑量methylprednisolone之後，緊接著就是脊髓減壓手術及脊椎穩定處理，此為臨床上處理脊髓損傷的第二個步驟，其目的在於減輕損傷組織的壞死與喪失。在進行脊髓損傷的外科手術時，除了要移除壓迫神經的骨塊或椎間盤之外，還要做好融合固定術以改善結構失穩的現象。 脊椎失穩的存在與否一直都是病患在診斷治療過程中最重要的一件事，如果發生脊椎失穩而病患又沒有得到該有的保護，常導致二度傷害而造成損傷，或使既有的傷害變得更加嚴重。一旦診斷有脊椎失穩存在時，則必須採取手術的方式來提供脊椎足夠的穩定度，有所謂前方脊椎手術、後方脊椎手術、椎體切除術、椎板成形術、椎體間融合手術、後側方融合術等不一而足。而近代脊椎手術的特色是廣泛使用各式的金屬內固定器，這些器材的使用可以讓病患的脊椎得到立即的穩定度，讓手術的療效提高，手術後的照顧變得輕鬆簡單。 手術後醫師會根據脊椎和內定器整體的強度決定要採取那一種保護措施，一般而言，軟頸圈或普通背架應已敷所需，但也有需要使用到更強的外固定器，甚至要求病人仍須臥床不得起身的情況。大部份的情形都需要三個月的保護，這段時間乃用來讓骨折初步癒合，補骨略見融合，使脊椎重獲足夠穩定度，才能重新擔起保護脊髓的任務。 而實質脊髓的損傷就如同其他組織的損傷一般，會有自動再生修復的能力。當神經的軸突一旦被截斷，在截斷處的軸突會再長出新的軸突，往遠端截斷處生長。但再生的神經常受到截斷處疤痕組織的阻礙而停止生長，以致無法達成功能性的恢復。目前已知可幫助神經修復的方法有下列方式：（1）利用促進神經生長的刺激因子，讓斷裂的神經纖維路徑（nerve fiber tract）重新長回並接合；（2）利用支架（scaffold）稼接斷裂神經的二端，減少疤痕組織的入侵，或是移除阻止神經再生的抑制性分子。藉由去除自然再生之阻礙，讓神經再生並接合；（3）修復軸突外圍因脊髓損傷而受傷之髓鞘，並重建受傷處的神經傳導；（4）促進受傷處上下的完整神經纖維代償性的生長（compensatory growth），加強中樞神經的塑性。 神經纖維路徑的再生 許多報告已證實神經生長因子對中樞神經損傷後，細胞存活及促進神經軸突生長的效能。神經滋養因子通常不會單獨使用，而是與具有生長促進功能的細胞或基質同時使用。因為只有在適合神經生長的環境中（例如：許旺細胞的存在下），神經滋養因子才能發揮其最大功效。生長因子的應用包括局部直接注射、生長因子混合於生物膠內使之緩慢釋出、放入神經組織工程改質而能不斷分泌生長因子的細胞，使局部脊髓損傷處能有長久的生長因子分泌。 對脊髓修補有效的神經生長激素包括膠細胞衍生之神經滋養因子（Glial cell-line derived neruotrophic factor；GDNF）、神經滋養因子3（neurotrophin-3；NT-3）、血小板衍生之生長因子（platelet-derived growth factor；PDGF）、腦衍生之神經滋養因子（Brain-derived neurotrophic factor；BDNF）及神經生長因子（Nerve growth factor；NGF）等等。脊髓中不同區域神經徑（Nerve tracts）的軸突，其所需要的神經滋養因子也不同，其反應性整理如表一。 表一 各神經軸突對神經生長因子的反應性 軸突種類 NGF BDNF GDNF NT-3 未髓鞘化的正腎上腺性感覺神經軸突 （unmyelinated noradrenergic sensory axons） + + + – 脊髓中再生的感覺神經 （regenerated sensory axons in the spinal cord） + + + + 運動神經軸突（motor axons） + + + – 縫核脊髓徑軸突（raphespinal axons） – + – – 藍斑核脊髓徑軸突（coerulospinal axons） + + – – 皮質脊髓徑軸突（corticospinal axons） – – – + 網狀脊髓徑軸突（reticulospinal axons） ? + ? ? 紅核脊髓徑軸突（rubrospinal axons） ? + ? ? 前庭脊髓徑軸突（vestibulospinal axons） ? – ? ? 除了神經生長因子之運用，細胞外基質分子（extracellular molecules；ECM）也是神經再生的一個熱門研究的重點。ECM包含了促進軸突生長（axon growth-inhibitory）及抑制軸突生長（axon growth-promoting）分子。這些分子間生理功能之消長，是受傷的神經能否成功再生的關鍵因素之一。 促進軸突生長的細胞外基質分子，如laminin（層粘連蛋白）、fibronectin（纖維粘連蛋白）或collagen（膠原蛋白）等，是由高度含水性的交連巨分子所組成的膠狀結構（gel-like structure）。這些分子提供生理性的細胞骨架，並且影響中樞神經受傷後結構及功能的重建。以laminin（層粘連蛋白）而言，在胚胎神經發育時期，其與軸突的貼附（attachment）、移動（migration）、分化（differentiation）、結構（organization）、發育（development）、增生（proliferation）密不可分。而在神經受傷後，其與軸突結構重建（remodeling）、再生（regeneration）以及神經修復（repair）的過程中，亦扮演著重要的角色。不論是發育期或是成熟個體，laminin（層粘連蛋白）大量且廣泛地分布於許多組織的基底層（basal laminae）中；唯獨在成熟個體的中樞神經，其表現量明顯較周邊神經來得少，只有在中樞神經受傷後，才可在疤痕組織發現源自於星形膠細胞的laminin大量表現。實驗發現，laminin（層粘連蛋白）可反轉疤痕組織處抑制軸突生長蛋白的作用，而促進周邊或中樞神經的再生。此外，fibronectin（纖維粘連蛋白）及collagen I、IV也是中樞神經受傷後常見的生長促進基質分子。但此二者促進神經之生長程度不盡相同，端視神經種類而定。相較之下，laminin（層粘連蛋白）促進神經再生的功能是較受肯定的。 中樞神經再生阻礙之去除 中樞神經損傷時常有自發且短暫的再生性蔓生（regenerative sprouting）。這種再生性的蔓生常因個體產生疤痕組織而致失敗。當中樞神經損傷時，會啟動一系列與形成疤痕組織相關的細胞及分子間的反應，並可持續數天或數週之久。參與的細胞包括：星形膠細胞、小神經膠細胞（microglia）和寡樹突細胞等等，腦脊髓膜細胞（meningeal cell）或幹細胞偶也參與其中。此外，受傷時軸突的斷裂會立即引起髓鞘結構的瓦解，崩落的髓鞘碎片本身也會抑制神經的再生。神經受傷後的數小時內，巨噬細胞（macrophage）會由血管中移出至受傷處，小神經膠細胞亦由組織中移出，二者會共同吞噬並清除組織碎片。在接下來的三到五天，大量寡樹突細胞的前趨物（oligodendrocyte precursors）會由周圍組織遞補至傷處，若損傷範圍擴及腦脊髓膜外，則腦脊髓膜細胞會移至傷處包覆因受傷而裸露的中樞神經。至此，傷處盡是由星形膠細胞為主的疤痕組織，環繞著的充滿組織液的囊泡。 受損的中樞神經此時非但無法重新表現發育時期許多與生長相關的蛋白質，就連與神經存活、軸突再生息息相關的神經滋養因子也付之闕如。在如此不利中樞神經再生的環境之下，前述參與疤痕組織生成的各種細胞，卻大肆地分泌多種強力抑制神經再生、阻礙生長功能之細胞外基質蛋白（如表二及圖一所示）。寡樹突細胞產生的NI-250/Nogo、myelin-associated glycoprotein（MAG）、tenascin-R蛋白，寡樹突細胞前趨物產生的NG2 DSD-1/phosphacan及versican蛋白，星形膠細胞產生的tenascin、brevican、neurocan、NG2蛋白，腦脊髓膜細胞產生的NG2及其他的蛋白醣（proteoglycan）都可透過不同的作用機轉抑制受傷神經的再生；腦脊髓膜細胞同時亦活化小神經膠細胞產生自由基、一氧化氮與花生四烯酸衍生物（arachidonic acid derivatives）等物質使傷處組織更進一步地被破壞。此外，疤痕組織中所含之硫酸軟骨素蛋白多醣（chondroitin sulphate proteoglycans, CSPGs）目前已知是一個阻礙神經軸突再生的重要因子。在2002年4月11日的”Nature”雜誌上，英國King’s College London的 Elizabeth Bradbury及其研究小組發現：在大鼠脊髓損傷處施以軟骨素分解酵素（chondroitinase）椎管內治療後，硫酸軟骨素氨基葡聚糖（chondroitin sulphate-glycosaminoglycan; CS- GAG）被分解，受損神經元內與再生相關之蛋白質含量升高；同時，上行之感覺神經投射纖維束及下行之腦皮質與脊髓運動軸突束也呈現再生狀態。以電流刺激腦皮質與脊髓神經元，受損處下方之突觸後活性（post-synaptic activity）復原了。以動物行為評估大鼠之運動及本體感覺神經功能，亦稍微恢復。硫酸軟骨素蛋白多醣在脊髓損傷時產生之生理抑制功能於此獲得確認。 表二 抑制軸突再生之蛋白種類及其來源 CNS myelin（由受傷的中樞神經髓鞘產生） Glial scar（由參與疤痕組織生成之膠細胞產生） Developmental axon repulsion（胚胎發育期即扮演排斥軸突生長之分子） Nogo MAG CSPG Arretin Tenascin CSPG Keratin Semaphorins Slits Netirns Ephrins 中樞系統神經細胞 完整之髓鞘 蘭氏結 受傷後 寡樹突細胞及髓鞘碎片 疤痕組織及相關分子 From Current opinion in Neurobiology 圖一 中樞神經受傷後，寡樹突細胞、髓鞘碎片、及產生疤痕組織之相關膠細胞都會產生抑制神經再生之分子。 如何移除阻礙神經再生的分子，是成功通往神經再生的一條大道。移除參與疤痕組織生成的細胞，似乎不是個長久之計，因為參與的細胞種類太多，程度也不同。曾有人嘗試以ethidium bromide移除受傷部位所有的中樞神經膠細胞，只留下神經軸突、血管、移入的巨噬細胞及細胞碎片，這樣的環境的確可使神經健康地再生；但四天後，中樞神經膠細胞會再度進駐受傷處，神經的再生又開始受到抑制。 若以抗體蛋白來中和上述細胞所產生抑制性神經再生的抗原蛋白，可讓阻礙生長的抗原失去功能，促進神經能順利地於斷裂處一直生長。動物實驗顯示，使用NI250（由寡樹突細胞產生）的抗體蛋白IN-1，可成功且有效地促進神經再生。但目前所遭遇的困難是，每一種抑制神經再生的蛋白，其參與程度並非絕對的，若能找出影響程度較大的數種關鍵性抗原蛋白，再以抗體蛋白來中和其作用，較有臨床的應用性。否則，完全依賴雞尾酒式的抗體蛋白使用，無疑是亂槍打鳥，毫無效率可言。 試圖分解抑制神經再生的分子，也是現階段研究的重點之一。生物體內存在許多的蛋白分解酵素，例如胞漿素（plasmin）。由腎小管上皮細胞產生的尿致活素（urokinase）和血管內皮細胞產生的組織胞漿素原活化因子（tissue plasminogen activator）都可以活化血液中的胞漿素原（plasminogen）轉變成具分解活性的胞漿素（plasmin）。若能使胞漿素聚集在受傷處，分解抑制性的抗原蛋白活性，則更能提供神經再生的有利環境。但是，控制蛋白分解活性的速率、程度與專一性則為神經再生與否的關鍵所在。 除此之外，防止受傷後抑制性分子蛋白的合成，亦可達促進神經再生的目的。因此找到引發上述一系列抗體蛋白合成的啟動者，是當今重要的課題之一。目前已知TGFb是一個關鍵的調節因子，其作用又可被bFGF及IL-1所增強，是以更多與疤痕組織增生相關的生長因子及細胞激活素（cytokines）的作用，須待釐清。 細胞支架（Cell Scaffold）的使用 對較高等的哺乳動物而言，受傷後組織或器官癒合的成功與否常與細胞骨架的存在相關。一般而言，細胞骨架存在對於組織癒合、細胞功能重建都有正面加分的效果。若細胞骨架也被破壞，則產生疤痕組織的機率就相對提高。將細胞直接植入受傷處的細胞移植（cell grafting）技術，已被廣泛應用於改善退化性的神經疾病，但這種治療方法僅適用於小面積的組織損傷。較大面積的損傷常在手術後留下一個空洞，空洞內沒有血流的供應也沒有任何具支持性的基質，在此情況下，使用再大量的細胞也會因為沒有可促使細胞貼附或生長的介面，導致組織功能性的修復不易。利用支架（scaffold）稼接斷裂神經的二端，並減少疤痕組織入侵手術遺留的空洞處，對於神經的再生較為有利。 用來稼接斷裂神經的支架包括直接使用具神經膜鞘（neurilemmal sheath）的周邊神經，或是使用由polyacrylonitrile、vinylchloride、polycarbonate、poly-α-hydroxyacids等高分子單體組成的聚合物（polymer），這些聚合物都可充填許旺細胞或嗅神經鞘膜細胞（Olfactory ensheathing cells），以刺激細胞與軸突不同程度的再生。而具生物分解性的聚合物，例如polyethylene glycol，也已被開發來製造促進脊髓橫斷後重新連結的支架。在大鼠脊髓受傷的動物模式中，支架內充填的嗅神經鞘膜細胞不僅可長距離移動至損傷脊髓的前後端，並且可引導再生的軸突穿越損傷處抵達遠處的斷裂端。此外，嗅神經鞘膜細胞也可經由分泌生長因子及促進神經生長的細胞外基質分子，加速損傷脊髓的再生。但這一類的細胞植入還需要考慮個體免疫系統的反應，以免功虧一匱。 現今，植入細胞支架以促進脊髓修復的細胞種類愈來愈多，較受矚目的就屬神經性幹細胞（neural stem cells）與經組織工程改造、其行為可被控制的細胞；例如：可大量分泌生長因子的細胞。而使用支架最常見的問題就是星形神經膠細胞會包覆在植入的支架外，就如同一道圍牆般地阻礙神經細胞長入支架中。是以支架內常須一併使用前述各種減少疤痕組織增生的分子，以達到最佳的神經再生效果。 修復或重建受傷之髓鞘 髓鞘是一種蛋白質與脂質構成的複合物，為電荷的絕緣體，可防止動作電位傳遞時，電荷的漏失；同時亦可加速神經訊息的傳導，所有快速傳導的神經纖維，都有髓鞘的纏繞。當髓鞘因各種原因受到破壞後，神經訊息的傳導就會變慢甚至停止。當脊髓受傷時，通常會伴隨髓鞘的失去，而導致神經衝動無法傳遞。周邊神經系統中的可髓鞘化細胞包括了許旺細胞（Schwann cells）及嗅神經鞘膜細胞，而中樞神經系統的可髓鞘化細胞則為寡樹突細胞。成人的中樞神經（脊髓或腦）似乎無法有效地替換失去的髓鞘。在一般生理狀態下，許旺細胞僅在周邊神經形成髓鞘，但已有報告指出，在去髓鞘化的中樞神經，許旺細胞比寡樹突細胞更有效地將軸突再髓鞘化。研究指出，許旺細胞可產生laminin（層粘連蛋白）、collagen（膠原蛋白）等細胞外基質分子以提供結構上的支持，同時也表現大量細胞粘著分子（cell adhesion molecules）及其受體（如L1、N-cadherin、g1 integrins、N-CAM…），以形成神經之生長路徑並誘導神經連結於其標的，此外亦分泌多種神經生長因子，如NGF、BDNF及CNTF等等。當神經纖維受傷後，由許旺細胞形成的神經膜鞘（neurilemmal sheath）亦可製造、維持並修補受損神經軸突外圍的髓鞘並促進神經纖維之再生。此外，來自於成熟動物或人類的腦、脊髓或骨髓處的神經性幹細胞，經體外培養並給予適當雞尾酒式的生長因子組合，亦可誘發寡樹突細胞的生成。在成熟大鼠的研究結果顯示，此等細胞植入脊髓損傷處，可成功地促進髓鞘的再生。 加強中樞神經系統的塑性 當神經受損斷裂後，仍完整的神經纖維會代償性地蔓生，以執行該迴路原本應有的功能。對神經系統而言，這種代償的能力在出生後即大幅降低。曾有實驗以抗體蛋白中和抑制神經再生的抗原蛋白，可明顯促進受損神經代償性的蔓生，甚至功能的恢復。神經生長因子的使用亦可加強完整神經纖維代償性的蔓生。 臨床上常使用的功能性電刺激，其原理是利用電流的刺激，使得因神經障礙而無法動作的肌肉，產生功能性的縮收動作，而達成生理的動作需求，並維持去神經支配標的器官（degenerative target）的活性。例如下肢的走路功能、上肢的伸展功能及手指的抓握功能，器官性的有膀胱縮收功能、電刺激取精等。相同的道理，維持神經衝動亦可加強蔓生神經間的連結強度，甚至產生新的連結。 結論 組織工程是一門結合材料科學與生命科學等跨學科之知識與技術，發展出可輔助、甚至取代器官功能的生物性組織或器官。目前最被廣為研究的包括軟骨、硬骨、心臟血管、肝及神經的體外培養實驗等項目。當個體器官（或組織）受損或感染時，將不再需要為他們移植人造器官，而是從有問題的器官內取得細胞組織，在實驗室裡培養後，再把它們植入到原來的器官，讓細胞自然繁殖，重新生長。由於所採用的是本身的細胞組織，因此身體不會出現排斥現象。利用組織工程方法再造具有生物活性的組織和器官，被認為是二十一世紀世界十大生物技術之一，將從根本上改變臨床上因組織、器官缺損而造成的“拆東墻補西墻”的狀況，且具有繼發損傷小、無免疫排斥反應和治療費用低等優點，日後必將成為醫學研究之主流技術。 【本文作者為工研院生醫工程中心神經組織工程技術發展計畫陳毓華研究員】 參考文獻 (1)Bradbury E.J., Moon L.D., Popat R.J., King V.R., Bennett G.S., Patel P.N., Fawcett J.W. and McMahon S.B. Chondroitinase ABC promotes functional recovery after spinal cord injury. Nature 416: 636-640 (2002) (2)Bregman B. S. Regeneration in the spinal cord. Curr. Opin. Neurobiol. 8:800-807 (1998) (3)Condic M.L. and Lemons M. L. Extracellular matrix in spinal cord regeneration: getting beyond attraction and inhibition. NeuroReport 13: A37~A48 (2002) (4)Fawcett J. W. and Asher R. A. The glial scar and central nervous system repair. Brain Res. Bull. 49: 377-391 (1999) (5)Fournier A. E. and Strittmatter S. M. Repulsive factors and axon regeneration in the CNS. Curr. Opin. Neurobiol. 11:89-94 (2001) (6)Grimpe B. and Silver J. The extracellular matrix in axon regeneration. Prog. Brain Res. 137: 333~349 (7)Horner P. J. and Gage J. H. Regenerating the damaged central nervous system. Nature 407: 963-970 (2000) (8)Jones L. L., Oudega M., Bunge M. B. and Tuszynski M. H. Neurotrophic factors, cellular bridges and gene therapy for spinal cord injury. J. Physiol. 533.1: 83-89 (2001) (9)Karim F., Volker D. and Schwab M. E. Improving axonal growth and functional recovery after experimental spinal cord injury by neutralizing myelin associated inhibitors. Brain Res. Rev. 36: 204-212 (2001) (10)Nicholis J. G., Adams W. B., Eugenin J., Geiser R., Lepre, M., Luque M. and Wintzer M. Why does the central nervous system not regenerate after injury? Surv. Ophthalmol. 43: S136-S141 (1999) (11)Peter S. J., Miller M. J., Yasko A. W., Yaszemski M. J. and Mikos A. G. Polymer concepts in tissue engineering. J. Biomed. Mater. Res. 43: 422-427 (1998) (12)Raisman G. Olfactory ensheathing cells--another miracle cure for spinal cord injury? Nature Rev. Neurosci. 2: 369-374 (2001) (13)Schwab M. E. Repairing the injured spinal cord. Science 295：1029-1031 (2002) (14)Spencer T., Domeniconi M., Cao Z. and Filbin M.T. New roles for old proteins in adult CNS axonal regenration. Curr. Opin. Neurobiol.13:133-139 (2003) (15)Spier A. D. Spinal cord injury: patience could be the key to recovery. Trends Neurosci. 25: 76 (2002) (16)Teng Y. D., Lavik E. B., Qu X., Park K. I., Ourednik J., Zurakowski D., Langer R. and Snyder E. Y. Functional recovery following traumatic spinal cord injury mediated by a unique polymer scaffold seeded with neural stem cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:3024-3029 (2002) (17)Woerly S. Restorative surgery of the central nervous system by means of tissue engineering using NeuroGel implants. Neurosurg. Rev. 23: 59-77 (2000) (18)Woerly S., Plant G. W. and Harvey A. R. Cultured rat neuronal and glial cells entrapped within hydrogel polymer matrices: a potential tool for neural tissue replacement. Neurosci. Lett. 205: 197-201 (1996) 回上頁

轉貼*中樞神經2

2004年12月07日
公開
27

回上頁> 現今神經再生研究之概況 從可不可能的懷疑到條條通羅馬的希望之道 文◎鄭宏志〈台北榮總神經醫學中心神經再生科主任、國立陽明大學外科副教授〉 　神經再生為神經醫學的一個重要課題，百年以來，中樞神經（１）損傷後無法再生的難題，雖歷經許多前輩神經科學家不斷的研究，仍無法突破此一瓶頸。病患在遭遇腦損傷、中風、脊髓損傷等中樞神經傷害後，無法復原而造成終身殘障，如半身不遂、下肢或四肢癱瘓等。本人在過去十幾年來努力研究的成果於１９９６年在科學雜誌（Ｓｃｉｅｎｃｅ）發表文章後，有關脊髓損傷及修復的發展便邁入了新的里程碑，刺激了全世界神經科學家的興趣，因而帶動現今這方面的研究，無論質和量都較９６年以前增加了１０倍之多。 神經再生的重建之道 　神經再生的重建之道，其範圍大略分為四方面。 第一方面：即本人十餘年來所主要從事的，神經徑路（２）截斷後如何再接通的課題。本人在１９９６年發表在科學雜誌（Ｓｃｉｅｎｃｅ）上的文章即是利用周圍神經加上含有生長素（３）的組織膠（４），以及自行研發的鋼環固定方法促使中樞神經再生且有功能性的恢復。動物在手術數週之後便有復原的徵兆，２至３個月後與無修復的對照組相比，具有明顯的後肢功能恢復；在形態學上，以神經追蹤劑檢查顯示有再生的證據。目前我們正延續動物實驗的結果，開發適合人類的修復技術，積極進行人體試驗當中，初期的人體試驗結果相當良好，並沒有發現任何副作用，且病人的神經功能有明顯的改善，此舉將帶動國際醫學上更長足的進步。這項研究除了使用自體神經移植的顯微神經外科技術外，還牽涉到基因科技，如生長素製造、純化、應用以及涉及史旺細胞（５）與生長素間的交互作用下新分子形成之測定等新科技。另外，最近幾年嗅神經包被細胞（６）的培養及移植也廣受注目，由於嗅神經的包被細胞作用與史旺細胞相近，且有更突出之處，因此嗅覺神經包被細胞的培養也列入徑路連接研究中很熱門的項目，目前台北榮總神經再生實驗室也正進行此類實驗。根據國際間的研究結果顯示，在移植區加入此類細胞後，對於中樞神經的再生有明顯的幫助。 第二方面：有關於中樞神經損傷後，為了減少或預防徑路及神經細胞死亡所做的神經保護措施（７）。歷來已有許多研究單位及藥廠投入大筆資金及人力開發。在這一方面，目前比較確定有療效的方法是高劑量類固醇的治療但必須在損傷後的２４到４８小時內使用，對於減少神經細胞死亡及功能喪失有相當明顯的效果。除此而外，其他的神經保護劑也正在開發當中，但是除類固醇外，目前還沒有發現任何在臨床試驗上證明為有效的藥物，雖然國際間近年來也進行不下２０項有關神經保護劑的臨床實驗，但至今為止卻沒有一項成功。不過在這一方面，本實驗室正在開發自行研發的新型神經保護劑，希望對於早期預防及減少神經組織死亡能夠有所裨益。 第三方面：神經細胞死亡以後，如何補充神經細胞的問題，這方面牽涉到神經細胞的移植。此類實驗可以分為幹細胞（８）移植及其他神經細胞的移植。而幹細胞可來自胚胎，或從成年人的細胞經過轉分化（９）變成。目前這方面的研究在最近幾年有相當令人振奮的突破，包括發現在成年中樞神經仍存有幹細胞的事實，即在成年大鼠的中樞神經內有神經幹細胞存在的證據，這些細胞會分裂與分化成神經元及神經膠質細胞。雖然如此，這些細胞的數目不夠，而且不能夠發揮足夠的功能。另外一項技術上的突破是從血液、骨髓等間質組織轉分化形成幹細胞的科技已經逐漸成熟。最近兩年，以骨髓、血液或其他的組織經過誘導的方式可以產生神經細胞的報告如雨後春筍般的出現，這樣的轉變令我們對於神經幹細胞的應用有相當大的想像空間，目前台北榮總也正積極進行這方面的研究。至於源於胚胎的幹細胞移植已在美國進行人體試驗，但其具體效果有限，且在人體試驗方面，由於胚胎幹細胞在分化上非常原始，這些幹細胞最後會分佈到何處，變成什麼細胞的情況還不是很明朗，且有形成腫瘤的疑慮。所以，對於這些分化後的細胞是不是能夠移動到適當的位置，產生適當的功能，及產生適當的連接促成神經功能的恢復，仍必需做進一步的確認。總之，這方面的研究必須做更多的動物實驗才可以進行到人體試驗。 主要論文「成鼠脊髓截癱後的修復–後肢部份功能復原」，發表於1996年7月雜誌（經部份修飾） 第四方面：神經輔助裝置及新復健器材的開發，包括神經輔助電刺激器，如電子眼耳、中樞神經刺激線圈、週邊神經刺激線圈（包括膈神經刺激器及膀胱刺激器）及肌肉刺激線圈的開發。這些線圈可以在沒有生物性再生的情況下提供，並補足功能上的不足或加強已再生之神經功能的復原。另外利用磁波刺激對於神經功能的進步與改善是新興的科技，如利用磁波刺激於脊髓可改善病患排便、排尿功能及呼吸功能，在這方面本實驗室正跟美國UC Irvine共同進行研發。新的復健器材可以改善神經功能，包括利用虛擬實境的電子手套或腳套來幫助病人復健功能的改善，這方面我們正積極地進行當中。另外對於行走懸吊系統的運用以及上肢手部操作之復健的運動開發也都正在積極進行當中。 刊登於法國Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｗｉｅ雜誌之脊髓修復技術圖解　（圖經部份修飾） 　因此整個神經再生的工作，包含的領域甚廣，從分子生物學到生理學、藥理學、復健醫學、神經外科、神經內科、眼耳鼻喉科、泌尿科、大腸科甚至精神科以及醫學工程，各方面都包括，必須形成一個分工合作的團隊來促成全面的進步。最終這些研究的結果將應用在病人身上，嘉惠病患，使他們早日脫離損傷以後所造成的痛苦，重新回到正常的生活。 【專有名詞解釋】 １、 中樞神經及周邊神經（CNS and PNS）： 　 中樞神經指腦及脊髓的神經；周邊神經指從中樞神經生長出來的神經，例如腦神經、負責手腳運動、感覺的神經以及負責自主功能的神經。 ２、 神經徑路（Neural Tracts）： 在中樞神經包括腦及脊髓裡面，負責傳遞感覺、運動神經訊息功能的徑路，叫做神經徑路，在作用上很類似傳遞電話、電訊訊息的電纜線。 ３、 生長素（Growth Factor）： 並不是指賀爾蒙生長激素（growth hormone），而是指由細胞所產生出來之不同大小的蛋白質分子，經過細胞合成之後，具有影響本身的細胞或其他細胞的生存、代謝、分化及其他生理功能的作用，稱之為生長素。由於目前生物科技快速的發展，已知的生長素有100多族以上。 ４、 組織膠（Tissue Glue）： 是人體血漿中的一些凝血物質，經過分離純化後所製造出來的生物膠，此生物膠具有可吸收性且不為人體所排斥。 ５、 史旺細胞（Schwann Cell）： 史旺細胞為包覆在周邊神經軸突（傳遞生物電訊的神經軸突）周圍形成髓鞘的細胞，為神經訊息傳導所必須的絕緣體。 ６、 嗅神經包被細胞（Olfactory Ensheathing Cell）： 類似史旺細胞之作用，形成嗅覺神經絕緣物質的細胞。 ７、 神經保護措施（Neuro-protection）： 為預防或減少神經細胞死亡的保護措施，包括降低細胞遭受刺激性、毒性物質的侵犯，減少自由基侵犯細胞，以及氧化?之阻斷等。 ８、 幹細胞（Stem Cell）： 在人類胚胎或類似胚胎的組織中，可以分化為許多種組織的原始細胞稱為幹細胞。而神經幹細胞就是幹細胞經分化後成為神經系列的祖宗細胞，神經幹細胞可以繼續分化為神經膠質細胞以及神經元。 ９、 轉分化（Trans-differentiation）： 指細胞由一系列經過影響基因操作轉至另一系列分化，如由血球細胞轉成神經細胞，或由神經細胞轉成血球。 １０ 間質組織（Mesenchymal Tissue）： 屬於胚胎中胚層的組織。