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對萬古黴素敏感度下降的金黃色葡萄球菌

2007年04月21日
公開
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對萬古黴素敏感度下降的金黃色葡萄球菌 陳志榮　黃玉成 長庚兒童醫院　兒童感染科 前　言 由於加護照顧進步，越來越多的侵襲性治療和長期導管放置，使得近幾年院內感染的菌株又回到以革蘭氏陽性菌為主。隨著抗藥性增加，治療這類細菌引起的感染更加棘手。在台灣，1990年院內感染的金黃色葡萄球菌對methicillin的抗藥性是26.7%；到1996年，此數值已經增加到71.3%[1]。在2000年，針對國內12家醫院的加護病房的調查發現，對methicillin有抗藥性的金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MRSA)比例介於53%至83%之間[2]，而且大多數是多重抗藥菌株(multidrug-resistant strain)，即對多種不同類別的抗生素均有抗藥性。除了院內感染之外，在社區也可能感染MRSA，但大多侷 限在一些具有與醫療照護相關危險因子(health-care associated risk factors)的人身上，如慢性病人、近期內開過刀或接受抗生素治療等。近幾年，世界各地陸續出現健康兒童遭MRSA感染的病例報告[3-9]，在這些兒童身上找不到所謂的醫療照護相關危險因子，這種在社區得到的MRSA主要造成皮膚或表層軟組織感染，一般較院內感染輕微，治療上也較簡單，即使不使用具敏感性的抗生素，大部分病人也能痊癒。不過，令人震驚的是，在美國有四個兒童病例，因在社區感染這種新興的MRSA而死亡[10]；報告中指出，延遲使用適當的抗生素可能是治療失敗的原因。 VISA和VRSA的出現 抗藥性的增加和新興菌株的出現，迫使臨床醫師在治療這樣的感染時採取更積極的態度—使用萬古黴素(vancomycin)當作經驗性療法(empiric antimicrobial therapy)。在強大的抗生素篩選壓力(selection pressure)下，對萬古黴素敏感度下降，甚至出現高抗藥性的金黃色葡萄球菌(vancomycin-intermediate or vancomy-cin-resistant S. aureus; VISA或VRSA)已經不光是警訊，而是已發生的事實。1997年，日本首先報告第一株對萬古黴素敏感度下降的金黃色葡萄球菌Mu50 (MIC 8 mg/L)[11]。不久，美國也有兩個病例報告，德、法、香港等也陸續有病例報告。在2002年6月，全球首例對vancomycin具有抗藥性的金黃色葡萄球菌(VRSA)的臨床個案，終於在美國的密西根州出現了[12]，是從一個長期洗腎的患者身上 所培養出來的。這個四十歲的糖尿病患者，從2001年4月開始，就因糖尿病造成的慢性足部潰爛的感染，而使用了多種包括vancomycin在內的抗生素治療。到了2002年4月，患者的一個腳指因壞死而截肢，隨後因洗腎用的人工血管感染，造成MRSA菌血症，於是以vancomycin和 rifampin來治療，並移除感染的人工血管。同年6月，患者再度發生疑似導管置入處的皮膚感染，於是先移除暫時性的洗腎導管，再從拔除的導管以及皮膚的傷口做細菌培養，結果均分離出金黃色葡萄球菌，此菌不僅對oxacillin具有抗藥性(MIC>16 mg/L)，也對 vancomycin具有抗藥性(MIC>128 mg/L)。一星期後，導管置入處的皮膚傷口已經癒合，但患者足部的慢性潰爛處又發生感染；此次的患部培養分離出VRSA、vancomycin-resistant enterococci(VRE)和Klebsiella oxytoca三種細菌。從導管置入處的傷口分離出來的菌株，後來經美國疾病管制局以broth microdilution的方法，以及DNA部分的定序分析，證實是對vancomycin具有抗藥性的金黃色葡萄球菌；其對各類藥物的MIC分別為vancomycin>128* mg/L，teicoplanin=32 mg/L，oxacillin>16 mg /L。 此菌同時具有抗vancomycin的抗藥性基因(vanA gene)以及抗oxacillin的抗藥性基因(mecA gene)。接著，同年的9月在美國賓州的一家醫院也有病例報告[13]。這也是一個慢性足部潰瘍疑似骨髓炎的病患，從患處培養出的金黃色葡萄球菌，居然可以在含有6 mg/L的vancomycin-screen agar上生長；進一步以E test測試其vancomycin的MIC結果達64 mg/L。後來經美國疾病管制局以broth microdilution的方法檢測其MIC，結果達32 mg/L，果然證實是對vancomycin具有抗藥性的金黃色葡萄球菌；此菌株也同時含有抗oxacillin的抗藥性基因(mecA gene)和抗vancomycin的抗藥性基因(vanA gene)。 在這些病例報告出現的同時，對於如何定義敏感度下降(decreased susceptibility)和抗藥性(resistance)出現了不同的看法，各種非標準化的實驗室檢測方法也相繼出籠，這些混亂使得在作臨床治療評估和流病調查出現困難，所以有必要儘速釐清。 定義VISA和VRSA 美國2000年對NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards)定義葡萄球菌對萬古黴素的MIC32 mg/L則訂為"resistant"，VISA這個名詞即是由此定義而來。至於VRSA，在不同國家有不同定義，如英國BSAC (British Society for Antimicrobial Chemotherapy)把VRSA定義為對vancomycin的MIC>8 mg/L [14]，日本的研究者也將24小時內可在vancomycin濃度4 mg/L的BHI(brain heart infusion) screening agar生長的菌株訂為resistant，如此broth dilution MIC至少是在8 mg/L [15]。所以，在回顧文獻時應仔細看看作者下的定義，以免混淆。 Heteroresistant VRSA或Hetero-VRSA 是另一個容易混淆的名詞，它是指金黃色葡萄球菌菌株中有對vancomycin抗藥的菌落，母菌株(parent strains)的vancomycin MIC介於1-4 mg/L之間，經選擇、繁殖和測試後發現可能有萬分之一的子代(daughter strains) MIC可達到8 mg/L。代表性的原型菌株(prototype strains)是由日本學者Hiramatsu等人所發表的Mu3，它的vancomycin MIC是介於1 mg/L至2 mg/L之間。一般來說，這些Hetero-VRSA都不是直接由臨床採集的檢體所分離出來的菌株，而是在實驗室裡經selective medium篩選出來的，所以hetero-VRSA在臨床的重要性不得而知，是否能以此解釋臨床vancomycin治療失敗的S. aureus感染，也還有待評估。 抗藥機轉 之前發現VRE帶有vanA基因的質體(plasmid)，在實驗室裡，此質體可以由腸球菌轉移到葡萄球菌，使得葡萄球菌也是具有vancomycin抗藥性[16]，但至目前為止，在VISA還未發現有腸球菌的vanA，vanB，vanC，vanD，vanE基因，在2002年美國報告的兩例VRSA則都同時帶有vanA和mecA基因。電子顯微鏡的觀察發現，VISA的細胞壁是其他金黃色葡萄球菌的兩倍厚，分泌較多的細胞壁物質如peptidoglycan，且自體溶解(autolysis)的速度較快[17]。因此目前的假說皆以此為基礎，認為細胞壁增厚和壁上交互連結(cross-linking)較為疏鬆，D-alanyl-D-alanine dipeptide含量增加，這樣的改變可使得VISA/VRSA的細胞壁將vancomycin隔離開來，以此解釋VISA/VRSA對vancomycin的抗藥機轉[11,18]。 實驗室檢測VISA/VRSA NCCLS定義VISA和VRSA的同時，也將disc-diffusion method判讀的標準定出來，不過此方法不夠敏感，不能當作常規檢測VISA的工具。快速自動化的方法，如MicroScan rapid panels也無法區分VSSA和VISA。最近改版的Vitek系統，據稱已改善對VISA的偵測敏感度，可用來檢測VISA。事實上直接檢測所有的S. aureus菌株是相當不經濟的，檢測MRSA菌株可能是較有效且較容易成功的方法，因大多數的VISA和hetero-VRSA都是MRSA。這裡必須強調的是，不管用甚麼方法偵測到的VISA菌株，都必須再以標準的方法確認，例如標準的MIC測試方法(包括broth dilution、agar dilution、或agar gradient diffusion)並培養24小時。在1998年美國CDC的一個偵測VISA的研究計畫中發現，美國的實驗室都有能力偵測VISA，但大多不知道需要進一步作確認。 目前比較方便準確的VISA篩選，也是美國CDC所採用的方法是：將MRSA用市售含6 mg/L vancomycin的BHI agar培養24小時，如果長出菌落，再以broth microdilution和E test定MIC，若broth microdilution測出的MIC=8-16 mg/L且E test測出的MIC>6 mg/L，符合以上三種標準，就定義為VISA。 要篩選hetero-VRSA可能更加困難，美國CDC選擇用濃度10 6CFU/mL的菌液接種在含6 mg/L vancomycin的BHI screening agar來篩選，日本Hiramatsu等人則建議用濃度10 8CFU/mL的菌液接種在含4 mg/L vancomycin的BHI agar，再加進細胞壁的前趨物(稱做Mu3 precursor)來篩選hetero-VRSA[13]，不管用甚麼方法，如前面所說，這些篩出來的hetero-VRSA臨床重要性仍不得而知，目前這些方法都只在研究的protocol中提出，即使美國也還未將此列入常規檢測。 VISA/VRSA感染的危險因子 由於實驗室檢測困難，且臨床VISA/VRSA引起的感染仍然極少，VISA/VRSA感染的發生率與危險因子目前無法得知，但從現有的病例報告中，我們可以根據其共通性找到一些可能的危險因子。報告中大多數的病人為長期或最近接受透析治療的病患，且大多有因中央靜脈導管或其他植入體內的醫學材料，引起多次的菌血症並接受vancomycin治療的病史，他們常在VISA/VRSA感染發生的前3-6個月內，接受長期的vancomycin治療(長達6-18個禮拜)。目 前至少有四個病例報告指出，VISA是從之前存在的MRSA菌株發展而來，這些VISA菌株和之前存在的MRSA菌株有著相似的PFGE(pulsed-field gel electrophoresis)基因型。所以，這些MRSA可能從頭到尾都沒有被消滅，或是被消滅後又從家裡或透析中心感染的病人，在vancomycin 的selection pressure下，終於產生VISA菌株。所以，如果要篩選VISA菌株，最可能成功的檢測對象，應是這些長期暴露在vancomycin下的透析治療患者。 感染控制 美國CDC為控制VISA感染，已在1997年提出一份指導方針(Interim Guidelines for Prevention and Control of Staphylococcal Infection Associated with Reduced Susceptibility to Vancomycin)，其中對防止VISA在院內擴散有詳細規範，隸屬於CDC的一個委員會HICPAC (Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee)也對於已證實的VISA或VRSA感染提出院內感控建議(見附註)[19]，雖然至目前為止仍無VISA/VRSA由原來的病人(index case)轉移至第二個病人的病例報告，但有鑑於MRSA的高傳染性，VISA/VRSA應該也有類似的特性，若萬一出現VISA/VRSA感染，院內感控必須比照VRE患者的隔離政策來執行，以杜絕傳播。要防止繼續出現VISA或VRSA，最重要的還是合理的使用抗生素，特別是vancomycin，儘量縮短經驗性抗生素的使用時間，避免不必要的使用中心靜脈導管，諮詢感染症專家來處理金黃色葡萄球菌感染，這些方式都能幫助防止VISA和VRSA的發生。 治療VISA/VRSA 美國的六例VISA感染中，有一例是死後才培養出VISA，其他五例皆在六個月後死亡，有兩例是可能直接死於VISA感染。由此看來，VISA的確是具有致病力，也需要積極治療。從德國、法國和美國報告的VISA菌株看來，這些菌株對一些常見的抗生素，如trimethoprim-sulfamethoxazole，和新開發的抗生素如linezolid和quinupristin-dalfopristin仍然有效[20]。治療這些菌株引起的感染，通常繼續使用vancomycin一段時間，並加上aminoglycoside、rifampin或ampicillin-sulbactam。最近的VISA治療研究，建議使用β-lactam加上vancomycin來治療，在in vitro的研究發現，若同時加上nafcillin或cefazolin，低濃度的vancomycin即可以抑制VISA生長[21,22]，而且菌株對vancomycin的MIC愈高，對抗生素合併治療的效果愈好[23]。在動物實驗也有類似發現，單獨使用vancomycin或nafcillin治療兔子的心內膜炎無效，合併使用這兩種藥物則可減少細菌量。 總　結 VISA/VRSA感染病例已經陸續出現，也的確有因使用vancomycin治療失敗的病例，雖然新開發的抗生素對VISA/VRSA在體外測試有效，在臨床使用治療VISA/VRSA經驗仍有限。台灣至目前還沒有VISA相關的文獻報告，可能不代表沒有VISA/VRSA，而是微生物實驗室缺少完整且敏感的檢驗流程和方法。為防止VISA/VRSA的產生和散播，臨床醫師應遵循抗生素使用原則，合理的使用vancomycin，遇MRSA感染但對vancomycin治療反應不佳，應將VISA/VRSA列入考慮，萬一出現VISA/VRSA，院內感控系統應立即啟動，防止VISA/VRSA進一步擴散。 附　註 防止VISA/VRSA院內散播的感控措施[19]： 1. 病人於單人房隔離 2.以可接受的最少人力照護此病人（例如：指定專門醫護團隊照護VISA/VRSA病人） 3.照護時採取適當的防護措施 i.使用接觸傳染防護措施(進病房前戴手套和穿隔離衣) ii.在進行可能造成體液飛濺的醫療行為時(如抽痰、傷口處理)，應戴口罩眼罩或面罩 iii.使用適當的消毒劑洗手(如含酒精或殺菌劑的洗手液) iv.非拋棄式也無法作滅菌處理的物品(如量血壓的cuff)應讓VISA/VRSA病人自己使用一套，不可與其他病患共用 v.嚴格遵守接觸傳染的防護措施，也要有專人監督 4.與當地衛生單位或疾管局合作，作流病調查和實驗室研究 5.教育並告知院內員工(如下列)有VISA/VRSA的病人，並要求作接觸傳染的防護措施 i.照護病人的醫師 ii.安排病人住院或急診室的人員 iii.安排病人住進某特定單位的人員 iv.病人轉院時的輸送人員 6.以下的人員採前鼻腔和手部檢體作培養，確定是否有傳播情形 i.跟此病患有身體接觸者 ii.此病患的照護者 iii.此病患的室友 7.專門監督的人員評估這些防護措施的成效 8.在讓病人轉院或出院時，照會當地衛生單位或疾管局人員